Spinálna svalová atrofia je autosomálne recesívne nervovosvalové ochorenie, ktoré je podmienené mutáciou SMN1 génu. SMN2 gén je centromerická kópia, ktorá je charakterizovaná ako hlavný modifikátor závažnosti ochorenia. Počet kópií SMN2 génu koreluje s dlhším prežívaním a so závažnosťou klinických príznakov ochorenia. Tzn. čím má jedinec vyšší počet kópií SMN2 génu, tým má ochorenie miernejší priebeh a zvyšuje sa dĺžka prežívania pacientov.
Spinálna svalová atrofia (SMA) sa stanovuje na základe – delécie SMN1 génu
Vo všeobecnosti sa rozoznávajú sa tri druhy SMA Typ I, II a III v závislosti od veku objavenia sa prvých klinických príznakov ochorenia a od maxima dosiahnutej svalovej aktivity. Všetky typy sú spôsobené recesívnymi mutáciami v géne SMN1 (Survival motor neurón), ktorý sa nachádza 5q13 chromozóme.
Zdraví jedinci:
Majú 2 kópie SMN1 génu
Prenášači:
Väčšina SMA prenášačov má len 1 kópiu génu SMN1, ktorá je spôsobená deléciou alebo génovou konverziou z SMN1 do SMN2 génu.
SMA pacienti: OCHORENIE KORELUJE S POČTOM KÓPIÍ SMN2 GÉNU
I Typ II Typ III Typ
majú 1 alebo 2 kópie SMN2 majú 3 kópie SMN2 majú 3 alebo 4 kópie SMN2
5 a viac kópií SMN2 génu môžu byť dostatočné na produkciu funkčného proteínu
Gén SMN1 normálne produkuje plne funkčný a stabilný proteín (FL-SMN), avšak gén SMN2 produkuje len malé množstvo nestabilného proteínu (ktorý predstavuje cca. 20% z funkčného proteínu SMN v plnej dĺžke). Proteín tvorený viacnásobnými kópiami génu SMN2 čiastočnej kompenzuje redukované množstvo funkčného proteínu SMN.
U približne 95% pacientov je SMA spôsobená chýbajúcim génom SMN1 v dôsledku homozygotnej delécie 7. alebo 7. a 8. exónu. U 5 až 15% všetkých SMA pacientov je identifikovaná neprítomnosť 7. exónu, ale 8. exón je prítomný.
SMN2 sa od SMN1 génu líši v 5tich jednonukleotidových substitúciách: v intróne 6, exóne 7, intróne 7 a v nekódujúcej oblasti exónu 8. Nukleotidová substitúcia nachádzajúca sa v kódujúcej oblasti exónu 7 (zámena C za T) je translačne bez zmeny kódujúcej aminokyseliny, ale narušuje heptamerovú sekvenciu dôležitú pre väzbu špecifického zostrihového faktoru. V dôsledku tejto zmeny je približne 90% pre-mRNA génu SMN2 zostrihnutej nesprávne za vzniku mRNA s deléciou 7. exónu. Vzniká tak skrátená, funkčne defektná forma SMN proteínu (SMNΔ7).
SMN2 gén sa považuje za hlavný terapeutický cieľ pre liečbu SMA, pretože každý SMA pacient má najmenej 1 kópiu tohto génu, ktorý sa nachádza v každej bunke.
Zdroje: